在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被证实是一种具有潜力的抗炎代谢物。长期以来，其免疫调节功能的探讨主要基于科学家对离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的研究发现：衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活。因此，衣康酸被视为多种炎症性疾病（包括脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究中一个关键问题被忽略：在体内独特微环境中，组织驻留巨噬细胞（例如肺泡巨噬细胞（AMs）作为肺部固有免疫细胞的代表，起源于胚胎前体细胞，依赖局部微环境来维持其表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。AMs与BMDMs相比，其代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），同时受肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控，对衣康酸的反应如何尚待进一步研究。

2025年6月，来自同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》杂志上在线发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。该研究通过代谢组学、单细胞测序等技术揭示，衣康酸可促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。肺泡微环境被确认是这一反应差异的核心驱动因素——当BMDMs被移植到肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转。此外，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中显示出抗炎效应，与天然衣康酸的作用相反。体内外实验证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，强调了在临床应用之前需对其在不同类型组织驻留巨噬细胞中的作用进行系统评估。

本研究使用基因敲除小鼠模型，包括Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻等，通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）并进行组学分析，包括代谢组学和单细胞测序。研究首先验证了LPS是否通过Toll样受体4（TLR4）激活来诱导衣康酸合成酶免疫响应基因1（IRG1）的表达。LPS刺激后，小鼠肺中提取的AMs显示Irg1mRNA水平较对照组显著升高，RNA-seq结果进一步确认了Irg1是LPS激活AMs中表达的显著基因之一。此外，LPS刺激还可诱导IRG1蛋白的表达。代谢分析显示，LPS刺激后，AMs细胞内及培养上清液中的衣康酸含量显著增加，且其分泌量较BMDMs提高近2倍。在LPS诱导的急性肺损伤模型中，气管内注射LPS后，支气管肺泡灌洗液（BALF）中的衣康酸水平高于PBS对照组。这些结果表明，在TLR4介导的炎症激活过程中，AMs能够显著表达Irg1并合成衣康酸。

接着研究发现，衣康酸不仅可促进AMs中炎性细胞因子的产生，还会增强NLRP3炎症小体的活化。虽然已有研究表明衣康酸可抑制BMDMs中NLRP3炎症小体的激活，但本研究使用的相同实验方案显示，衣康酸在AMs中剂量依赖性增强IL-1β的生成，提示其作用机制具有明显异质性。此外，衣康酸的促炎活性与SDH抑制密切相关，而非依赖于经典靶点NRF2和GSDMD通路。这一发现为理解衣康酸在AMs中的促炎作用机制提供了新的视角，提示其可以触发肺泡巨噬细胞的特异性免疫反应。

研究还进一步探讨了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的关键调控作用，发现AMs在离体培养中会逐渐丧失对衣康酸的响应性，而移植至肺泡的BMDMs在5天后逆转为促炎反应模式。这表明肺泡微环境显著重塑了巨噬细胞对衣康酸的应答特性，从而导致组织特异性的反应。

综上所述，研究发现衣康酸通过促进NLRP3炎症小体的活化和ETC-CI依赖的代谢重编程，在AMs中发挥促炎作用，与BMDMs中的抗炎效应形成鲜明对比。此外，强烈建议在临床应用之前，对衣康酸在不同组织驻留巨噬细胞中的作用和机制进行深入评估，以开发更加针对性的治疗策略。