研究背景：心源性猝死（SCD）在心血管疾病死亡中占比较高，而恶性室性心律失常则是其主要病因之一。这种心律失常通常是由于心肌在结构或功能压力下发生的结构与电生理重塑所引起。相关研究表明，线粒体功能障碍与心律失常的发生存在相关性，ATP合成的减少以及活性氧（ROS）的增加都会导致细胞及离子功能的异常，进而导致心律失常。ROS通过氧化作用及激活钙/calmodulin依赖性激酶II（CaMKII），进一步诱发心律失常。已有报告指出Pak1激活的信号通路能保护心肌细胞免受缺血及肥大应激的影响。而近期研究发现，Pak2在心脏稳态的细胞调节中起着关键作用，涉及离子通道的活性、钙处理及心脏收缩功能。心脏特异性缺失Pak2的小鼠在内质网应激或压力超负荷时，会表现出内质网应激反应缺陷、心脏功能障碍及心肌细胞死亡，基因芯片分析结果显示这与IRE1/XBP1信号通路相关。通过诱导Pak2激活，可以改善内质网功能和心脏性能，减少细胞凋亡并预防心力衰竭，提示Pak2介导的内质网应激调节在心肌肥厚中具有心脏保护作用。

当前缺乏Pak2在应对线粒体氧化应激及心脏损伤中的直接证据。因此，西南医科大学的谭晓秋、雷鸣和张春祥教授团队在《Advanced Science》刊登了题为“P21-Activated Kinase2作为与心脏肾上腺素应激和肥厚相关的室性心律失常的新靶点”的研究文章，揭示了Pak2在心脏肾上腺素应激及肥厚相关的室性心律失常中的关键作用与干预价值，Pak2成为开发新型有效抗心律失常药物的潜在靶点。

研究方法：本研究通过高分辨荧光标测技术比较Langendorff灌注的Pak2亏损（Pak2cko）和野生型（Pak2f/f）心脏及心肌细胞的电生理指标变化，具体包括动作电位持续时间（APD）和钙转运（CaT）等。此外，还监测不同组小鼠在心电交替、异位搏动、折返激动等现象的表现。

研究结果：研究显示，Pak2的缺失会破坏钙的稳态，增加室性心律失常的易感性。通过探究急性异丙肾上腺素诱导的心脏应激情况与慢性TAC导致的心室肥厚，发现Pak2信号传导对于心室心律失常的倾向具有保护作用。对比Pak2缺失与正常小鼠在无TAC应激的情况下，发现Pak2亏损小鼠QT间期延长；在急性异丙肾上腺素应激下，Pak2亏损小鼠室性心动过速的发生率显著增加；经过5周的TAC处理，Pak2表达下调，且Pak2亏损小鼠心脏肥厚和功能障碍加重，室性异位搏动及心动过速的发生次数明显增加，同时整体生存率因Pak2缺乏和TAC刺激联合作用显著下降。

进一步的研究显示，Pak2的过表达能够缓解异丙肾上腺素或TAC诱导的心律失常。研究者构建了可诱导心脏特异性过表达野生型Pak2的小鼠模型，超声心动图显示该模型及其对照小鼠的心脏功能正常。Pak2过表达小鼠在异丙肾上腺素刺激后，室性心律失常的发生率和持续时间明显降低。同时，TAC处理7周结果表明，Pak2过表达组小鼠产生的室性异位搏动频率显著低于对照组。

此外，研究发现分离的Pak2亏损心室肌细胞显示出异常的钙动态变化，通过比较显示，急性异丙肾上腺素和慢性TAC刺激下Pak2亏损细胞自发钙瞬变和钙振荡的发生率高于对照组，同时Pak2亏损心室肌细胞的钙瞬变衰减时间常数明显延长，进一步加重了应激条件下细胞内钙稳态的破坏。

在对Pak2亏损心脏进行蛋白质组学分析时，研究发现多种与心脏应激相关的差异表达蛋白，且Pak2亏损组的ROS水平显著高于对照组，暗示Pak2在心脏氧化应激中的关键角色，进一步影响了线粒体的功能与结构。

通过研究发现，Pak2激活剂JB2019A可有效缓解由于异丙肾上腺素刺激和TAC诱导的心肌肥厚的促心律失常效果，减少ROS的产生和线粒体损伤。这一发现强调了Pak2在抗心律失常药物开发中作为潜在靶点的重要性。

结论：本研究首次阐明了尊龙凯时的Pak2在心脏应激及肥厚相关室性心律失常中的保护效应。Pak2通过调控线粒体功能和活性氧生成，维持细胞内钙稳态，从而减少心律失常的发生。这一发现为未来抗心律失常药物的研发提供了新的方向。