在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2023年第8期中，吉林大学生命科学学院的顾景凯教授团队发表了一篇名为“全轮廓药动学、抗癌活性及扩展释放三价PEG化伊立替康前药的毒性研究”的论文。这项研究聚焦于聚乙二醇（PEG）化作为一种新兴的药物修饰技术，旨在改善小分子前药的生物响应。

PEG化小分子前药的背景

聚乙二醇化是一种通过共价结合PEG分子与药物实现的修饰方式。作为一种生物偶联聚合物，PEG在药物治疗中的应用日益普遍，已经有多种PEG化药物成功进入临床。然而，迄今为止，尚未有PEG化的小分子前药上市，这主要是由于缺乏系统的理论指导和有效的药动学研究方法，使得PEG小分子前药的体内命运研究仍悬而未决，设计过程中存在显著的盲点，临床转化率也因此较低。

研究方法与发现

该研究团队选择了单臂三爪型PEG化伊立替康为研究对象，利用HPLC-Q-Q-TOFMS技术，采用创新的研究策略，首次全面展示了其动态释药机制及体内时空命运：

• 首先，研究发现单臂三爪型PEG化伊立替康在体内能够逐步释放出伊立替康，通过一系列代谢反应生成二爪型PEG化伊立替康、单爪型PEG化伊立替康及PEG-[linker]。
• 其次，与传统伊立替康注射液相比，单臂三爪型PEG化伊立替康展现了伊立替康的缓慢释放和SN-38的高效生成，其半衰期及AUC均显著提升。
• 此外，在裸鼠结直肠癌模型中，研究显示48小时后，单臂三爪型PEG化伊立替康生成的伊立替康与SN-38在肿瘤组织中的浓度分别是伊立替康对照组的862倍和2293倍。
• 最后，单臂三爪型PEG化伊立替康极大地提高了伊立替康的药代动力学特性及其安全性和有效性。

未来展望与参考价值

总的来说，该研究为PEG化小分子前药体内命运研究的盲区提供了清晰的视角，提出了一种全新的药动学研究策略。通过获得的关键数据，如药物释放及其在体内的吸收、分布与排泄情况，可以为揭示PEG化小分子前药的药理毒理作用机制提供重要参考，这将为新一代PEG化药物的设计提供有效指导，从而显著提高临床转化的成功率。

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